Proces czyszczenia komórkowego: Trzymanie szeroko zamkniętych ust pod kontrolą

Autofagia, co dosłownie oznacza „samozjadanie”, to proces oczyszczania komórkowego, który utrzymuje nasze ciała w dobrej kondycji, ale nadmierna autofagia może być bardzo dobra. Teraz ujawnili to naukowcy z Instytutu Naukowego Weizmanna Urządzenie do kontroli diety – Urządzenie, które zapobiega zbyt dużemu otwarciu ujścia mechanizmu autofagii, uniemożliwiając mu zjedzenie wszystkiego w zasięgu wzroku.

„Odkryty przez nas mechanizm pozwala autofagii zjadać tyle uszkodzonego materiału, ile potrzeba, ale nie więcej” – mówi profesor. Zewulun Eleazar z Wydziału Nauk Biomolekularnych Weizmanna, który kierował zespołem badawczym.

Specjalnością autofagii jest usuwanie dużych struktur, takich jak uszkodzone agregaty białkowe czy części organelli. W skrajnych przypadkach, takich jak głód, może to prowadzić do rozpadu kawałków przypadkowego materiału komórkowego, aby zapewnić komórce podstawowe elementy budulcowe umożliwiające prawidłowe utrzymanie bieżących procesów życiowych.

Ponieważ autofagia jest niezbędna dla wielu układów organizmu, zwłaszcza dla utrzymania długowiecznych komórek, które nie dzielą się już, takich jak neurony, błędy w utrzymaniu porządku komórkowego mogą prowadzić do różnych chorób. Wiadomo, że defekty autofagii przyczyniają się na przykład do śmierci neuronów w chorobie Parkinsona i innych chorobach neurodegeneracyjnych. Uważa się również, że spadek autofagii, który następuje wraz ze starzeniem się, zwiększa ryzyko chorób, w tym raka. Lepsze zrozumienie mechanizmów regulujących autofagię może pomóc w opracowaniu nowych metod leczenia, ale samo wzmocnienie autofagii nie zawsze będzie najlepszym rozwiązaniem.

„Na przykład w przypadku raka autofagia jest mieczem obosiecznym” – wyjaśnia Eleazar. „Nieodpowiednia autofagia prowadzi do akumulacji wolnych rodników, które przyczyniają się do raka, ale wtedy nowotwory nowotworowe zależą od autofagii, aby przetrwać”.

„Odkryty przez nas mechanizm umożliwia autofagii zjadanie takiej ilości uszkodzonego materiału, ile potrzeba, ale nie więcej”.

Nowe badanie przeprowadzone w laboratorium Eleazara, prowadzone przez doktoranta Orena Schatza, miało na celu ustalenie, w jaki sposób organizm reguluje autofagię. Ponieważ potrzeby komórek stale się zmieniają, maszyneria autofagii – organella zwana autofagosomem – jest każdorazowo budowana od podstaw i rozbierana, gdy tylko zakończy się jej funkcja. Błona pierwotnej struktury autofagosomu, zwana fagoforem, pochłania usuwany materiał i transportuje go na „wysypisko”, czyli lizosom, gdzie ulega degradacji.

Niektóre pasożyty połykają wszystko, co stanie im na drodze, w sposób nieselektywny. W przypadku innych jedzenie jest wysoce selektywne i w tym przypadku wspomagają je białka, które karmią łyżeczką, kierując określone struktury do ust.

Do tej pory panował pogląd, że w obu przypadkach ujście fagofora otwiera się maksymalnie, aby uchwycić to, co ma zostać zjedzone. Wyniki badań Weismana przeprowadzonych na drożdżach wskazują, że pogląd ten nie jest bliski prawdziwym nawykom żywieniowym przeciętnego autolizosomu.

„Odkryliśmy mechanizm kontrolujący otwieranie pyska fagosomu” – mówi Schatz. „Jest to szczególnie istotne w przypadku autofagii nieselektywnej, która jest potencjalnie niebezpieczna, ponieważ może omyłkowo pochłonąć całą komórkę od środka”.

Nowo odkryty mechanizm gwarantuje, że w przypadku autofagii nieselektywnej autofagosom nie może otworzyć rozwartych szczęk, aby pochłonąć wszystko na swojej drodze. Zamiast tego, gdy membrana zaczyna się budować, rozmiar jej otworu staje się ograniczony – ograniczając to, co można połknąć – nawet gdy sama membrana nadal rośnie, rozszerzając się, aż zostanie wychwycona wystarczająca ilość materiału do usunięcia. W rezultacie, wbrew klasycznemu poglądowi, fagofory nie mają kształtu filiżanki do herbaty – czyli z ustami zakrywającymi cały ich obwód – ale bardziej przypominają amforę, kształt najbardziej znany ze starożytnych waz greckich, z wąskim otwarcie. Krawędź przypominająca szyję. Bez względu na to, jak duży jest „wazon”, otwór pozostaje stale wąski, dopóki fagosom nie wykona swojej pracy i ponownie nie zacznie działać prawidłowo. Innymi słowy, autofagosom nie jest żarłokiem, ale delikatnym obiadem, który dostaje się do „pokarmu” poprzez dyfuzję.

Naukowcy wykazali także, że nawet w przypadku selektywnej autofagii, gdzie szczególną ostrożność zapewniają białka wychwytujące niebezpieczne substancje, fagofor nie otwiera w sposób niekontrolowany pyska. Wielkość apertury reguluje ten sam mechanizm, choć jest ona szersza niż w procesie nieselektywnym. Ostatecznie w obu typach autofagii, selektywnej lub nie, gdy organelle zjedzą swoje nadzienie, mechanizm ten zostaje rozebrany w taki sposób, aby można było zamknąć otwór, uszczelniając membranę i umożliwiając strawienie przyjętego w środku materiału.

Następnie Schatz i jego współpracownicy ujawnili molekularne szczegóły tego mechanizmu kontrolnego. Zawiera dwa główne kompleksy białkowe: jeden o nazwie Atg24-Atg20, który powoduje, że otwór jest większy, oraz drugi, Atg2-Atg18, który powoduje jego zwężenie. Stwierdzono, że aktywność obu kompleksów jest koordynowana poprzez ich interakcję z PI3P, dobrze ugruntowaną substancją chemiczną sygnalizującą autofagię: oba związki konkurują o wiązanie się z cząsteczkami PI3P, które działają jak platformy adhezyjne. Po zidentyfikowaniu tych kluczowych czynników naukowcy wykazali, że można nimi manipulować, aby na żądanie powiększyć lub zmniejszyć rozmiar otworu autofagicznego.