2-dezoksy-D-glukoza może hamować koronawirusy i rinowirusy

W niedawnym artykule opublikowanym na bioRxiv* Serwer Prepress, naukowcy wykazali zastosowanie 2-deoksy-D-glukozy (2-DG) jako środka przeciwwirusowego o szerokim spektrum działania skierowanego przeciwko wirusom, takim jak koronawirus zespołu ostrej ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2).

tło

Ludzkie endemiczne koronawirusy (HCoV) i rinowirusy (RV) są znanymi czynnikami wywołującymi ostrą infekcję dróg oddechowych u ludzi. U osób zdrowych zwykle ustępuje samoistnie, pozostając ograniczone w górnych drogach oddechowych. Jednak ponieważ wirusy są sezonowe i szybko się rozprzestrzeniają, roczne wskaźniki infekcji są wysokie. Ponadto wirusy te mogą powodować poważną zachorowalność u osób starszych, osób z obniżoną odpornością i dzieci.

CoV i RV regulują procesy metaboliczne komórek gospodarza, takie jak glikoliza, w celu spełnienia wymagań bioenergetycznych do szybkiego namnażania. Ta zależność CoV i RV, i prawdopodobnie innych wirusów, od metabolizmu ludzkiej glukozy w celu replikacji, czyni go atrakcyjnym celem dla rozwoju skutecznej terapii przeciwwirusowej. Warto zauważyć, że poprzednie badania wykazały, że 2-DG, stabilny analog glukozy, hamuje replikację wirusa poprzez odwrócenie wywołanego wirusem przeprogramowania metabolicznego komórek gospodarza.

o nauce

W obecnym badaniu autorzy badali skuteczność przeciwwirusową 2-DG w grupie RV, zarówno mniejszych, jak i większych, w komórkach nabłonka, takich jak ludzkie pierwotne komórki nabłonka nosa (HNECs), początkowe miejsce proliferacji RV. Jednocześnie zespół badał wpływ glukozy na skuteczność przeciwwirusową 2-DG i wewnątrzkomórkową kinetykę 2-DG.

Ponadto naukowcy ocenili zarówno dodatnie jednoniciowe ssRNA ((+) ssRNA), jak i ujemne segmenty ssRNA ((-) ssRNA, aby dogłębnie zrozumieć działanie hamujące 2-DG. Cykl powtarzania RV. Badacze zbadali również wpływ 2-DG na apoptozę zależną od RV. Na koniec przetestowali skuteczność przeciwwirusową 2-DG przeciwko endemicznym CoV i szczepowi epidemicznemu SARS-CoV-2.

Zespół ustalił, czy odwrócenie przeprogramowania metabolicznego za pośrednictwem wirusów za pomocą leczenia 2-DG wpłynęło na replikację wirusowego RNA i jego zdolność do leczenia wirusowych infekcji dróg oddechowych. W sumie naukowcy zastosowali w tych badaniach metodę sterowaną przez gospodarza, aby złagodzić zakażenie CoV i RV za pomocą 2-DG.

konsekwencje

Podsumowując, wyniki badań wykazały, że leczenie 2-DG zmniejszyło proliferację wszystkich izolatów głównych i mniejszych grup receptorów RV w komórkach Henrietta Lacks (HeLa) Oh w standardowych warunkach hodowli oraz w HNEC. Niższe poziomy glukozy nasiliły hamowanie replikacji RV indukowanej przez 2-DG, wskazując, że 2-DG był bardziej skuteczny w warunkach fizjologicznych. W oparciu o te wyniki, 2-DG2-DG może wykazywać większą aktywność przeciwwirusową w tkankach docelowych terapeutycznych.

2-DG został ufosforylowany do 2-DG6P w komórce, co spowodowało wewnątrzkomórkową akumulację. Po krótkiej inkubacji komórek i 2-DG, 2-DG6P wykryto w komórkach HNEC i HeLa Ohio przez kilka godzin.

2-DG znacząco zmniejszył genom (+) ssRNA i matrycę (-) ssRNA, przypuszczalnie źródło zredukowanego zewnątrzkomórkowego wirusowego RNA. Dane te wskazują na zmniejszenie replikacji wirusowego RNA i ilość wirusa uwolnionego z powodu 2-DG. Zgodnie z tym miareczkowanie wirusa uwolnionego do komórek Ohio HeLa wykazało spadek miana wirusa. Co więcej, zespół odkrył, że 2-DG miało ochronny wpływ na komórki Ohio HeLa, znacznie zmniejszając śmierć komórek wywołaną przez wirusy w poniższej analizie.

Leczenie wirusów epidemicznych i endemicznych o niskim obciążeniu wirusem 2-DG w sposób zależny od dawki. W porównaniu z danymi dotyczącymi miana wirusa RV, małe stężenia 2-DG były wystarczające do wywołania znaczącego długoterminowego zmniejszenia miana wirusa zarówno w warunkach pandemicznych, jak i endemicznych. Autorzy stwierdzili, że różnice w modelach hodowli komórkowych mogą być odpowiedzialne za rozbieżność między CoV i RV.

Wnioski

Zgodnie z wynikami badania, inhibitor glikolizy 2-DG hamował replikację puli RV głównych i mniejszych receptorów w sposób zależny od dawki. Naukowcy odkryli, że 2-DG hamuje syntezę wirusowego RNA zarówno na niciach ujemnych, jak i dodatnich, co skutkuje zmniejszeniem liczby wirionów potomstwa i zmniejszeniem apoptozy za pośrednictwem RV.

2-DG wykazywał silne działanie przeciwwirusowe w hodowli tkankowej przy fizjologicznych stężeniach glukozy. Jednak do przetestowania tej teorii potrzebne były dalsze badania nad podobnymi modelami ustawień fizjologicznych. Ponadto analiza dynamiki wewnątrzkomórkowej 2-DG wykazała, że ​​aktywny mediator, 2-DG6P, był zatrzymywany w komórce przez różne godziny. Zespół poinformował, że potrzebne są dodatkowe badania, aby ustalić, czy 2-DG odgrywa rolę w tworzeniu wadliwych wirusów wśród wirusów otoczkowych.

Ogólnie rzecz biorąc, obecne jednoczesne badanie wpływu 2-DG, analogu glukozy, na endemiczne epidemie HCoV i SARS-CoV-2 wykazało znaczne zmniejszenie miana wirusa. w laboratorium, 2-DG zmniejszyła proliferację RV RNA i zmniejszyła apoptozę zależną od RV. oprócz, w laboratorium, 2-DG wykazał wzmocnione działanie hamujące RV przy fizjologicznych poziomach glukozy. 2-DG zmniejszyło również obciążenie wirusami endemicznymi i epidemicznymi w laboratorium. Wyniki te wskazują, że 2-DG może być środkiem przeciwwirusowym o szerokim spektrum działania.

*Ważna uwaga

bioRxiv publikuje wstępne raporty naukowe, które nie podlegają wzajemnej ocenie i dlatego nie powinny być uważane za rozstrzygające, ukierunkowywać praktykę kliniczną/zachowania związane ze zdrowiem lub być traktowane jako ustalone informacje.