Modyfikacje białek mają kluczowe znaczenie w chorobach neurodegeneracyjnych

Choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona, stanowią poważne wyzwanie zdrowotne, na które cierpi ponad 50 milionów ludzi na całym świecie. Wspólną cechą tych chorób jest gromadzenie się w mózgu nieprawidłowo sfałdowanych agregatów białkowych, zwanych włókienkami amyloidowymi, które zakłócają normalne funkcjonowanie komórek i ostatecznie prowadzą do śmierci komórki.

W nowym badaniu naukowcy pod kierownictwem Hilala Lashuela z EPFL i Matthew R. Pratt z Uniwersytetu Południowej Kalifornii poczynił znaczne postępy w zrozumieniu, w jaki sposób modyfikacje potranslacyjne (PTM) – zmiany zachodzące w białkach po ich syntezie w komórce – mogą wpływać na tworzenie i patogenezę włókienek amyloidowych.

Naukowcy zbadali białko alfa-synukleinę, które jest powiązane z tworzeniem się włókien amyloidowych w chorobie Parkinsona. Naukowcy przyjrzeli się specyficznej modyfikacji, której podlega białko, technicznie znanej jako „O-połączona β-N-acetyloglukozamina” lub w skrócie O-GlcNAc.

O-GlcNAc to rodzaj modyfikacji polegający na dodaniu pojedynczej cząsteczki cukru do określonej reszty seryny lub treoniny w białku, zmieniając w ten sposób jego funkcję i właściwości. Powiązano go z wieloma procesami biologicznymi, w tym z agregacją białek i neurodegeneracją. Wykazano, że ta modyfikacja, zwłaszcza alfa-synukleiny, spowalnia akumulację amyloidu i potencjalnie chroni neurony.

Poprzednie badania przeprowadzone przez grupy Pratta i Laswella sugerowały, że nadmierna modyfikacja O-GlcNAc może mieć potencjał terapeutyczny we wczesnych stadiach choroby neurodegeneracyjnej, zmieniając właściwości agregatów białkowych, aby zapobiec ich implantacji i rozprzestrzenianiu się w mózgu, potencjalnie spowalniając postęp choroby.

W związku z tym zespół wykorzystał innowacyjne metody chemiczne do wytworzenia zmodyfikowanych włókienek alfa-synukleiny we współpracy z grupą Virginii Lee z Uniwersytetu Pensylwanii. Wykorzystali także modele komórkowe i zwierzęce, aby zbadać, w jaki sposób O-GlcNAc wpływa na patogenne właściwości alfa-synukleiny, a także współpracowali z grupą Loreny Saelices w UT Southwestern Medical Center w celu obserwacji zmodyfikowanych włókien za pomocą kriogenicznej mikroskopii elektronowej.

Badania wykazały, że w wyniku zwiększonej modyfikacji powstają włókna o wyraźnych cechach strukturalnych i biochemicznych. Włókna te dają początek linii włókienek amyloidowych o znacznie zmniejszonej zdolności do inicjowania agregacji w neuronach i zwierzęcych modelach choroby Parkinsona. Co ciekawe, ten szczep włókien może łączyć się in vitro, ale nie w neuronach ani u żywych myszy.

„Nasze odkrycia pokazują, że to środowisko w komórce odgrywa ważną rolę w określaniu patogeniczności tego białka” – mówi Anne-Laure Mahul, jedna z pierwszych autorek badania.

Badanie sugeruje, że modyfikacje takie jak O-GlcNAc mogą odgrywać rolę w modulowaniu patogeniczności alfa-synukleiny, otwierając nowe możliwości badań i potencjalnych metod leczenia. Na przykład ukierunkowanie modyfikacji O-GlcNAc może prowadzić do terapii zmieniających postęp choroby Parkinsona poprzez wpływ na zdolność patogennych gatunków alfa-synukleiny do rozprzestrzeniania się do różnych obszarów mózgu.

W powiązanym podsumowaniu badań opublikowanym przez Nature autorzy piszą: „[O]Twoja praca nad modyfikacją O-GlcNac [alpha-synuclein] Rzuca nowe światło na molekularne determinanty patobiologii włókienek amyloidowych i zapewnia nowe cele terapeutyczne w zakresie zapobiegania wzrostowi i rozprzestrzenianiu się amyloidu we wczesnych i późnych stadiach rozwoju i progresji choroby.

Inni współpracownicy

• Centrum Medyczne UT Południowo-Zachodniego
• Uniwersytet Pensylwanii

odniesienie

Aaron T. Palana, Anne-Laure Mahul-Millier, Binh A. Nguyen, Mien Horvath, Avrah Javid, Eldon R. Hard, Jalza Jasicki, Preeti Singh, Shamila Afrin, Rose Pedretti, Virender Singh, Virginia M.-Y. Lee, Kelvin C. Locke, Lorena Celis, Hilal A. Laswella, Matthew R. Bachor. O-GlcNAc narzuca szczep α-synukleiny amyloidu-1 ze znacznie zmniejszonym wysiewem i chorobą. Natural Chemical Biology 12 lutego 2024 r. DOI: 10.1038/s41589-024-01551-2