Rzut oka na Hexasi: 40 lat

Badania prowadzone przez grupę Eustermanna z EMBL Heidelberg ujawniają, w jaki sposób upakowanie DNA w heksamerach wpływa na działanie enzymów zaangażowanych w regulację genów.

W 1983 roku naukowcy odkryli heksasomy – unikalną strukturę molekularną, która pomaga komórkom syntetyzować ich DNA. Teraz A.J Badanie przeprowadzone przez Grupę Eustermann W EMBL Heidelberg rzuca światło na to, jak upakowanie DNA w sześciokątny kształt wpływa na działanie enzymów zaangażowanych w regulację genów.

DNA: Tyle do rozpakowania

DNA to bardzo długi, cienki sznurek, który zawiera nasze instrukcje genetyczne. Ponieważ są znacznie dłuższe niż maleńka przestrzeń wewnątrz naszych komórek, potrzebują sprytnego systemu pakowania. W tym miejscu do gry wchodzą nukleosomy – małe struktury przypominające szpulki, które pomagają upakować naszą informację genetyczną. Liczne nukleosomy są następnie nawleczone razem w układzie „koralików na sznurku”, wspólnie tworząc chromatynę – zwarte włókno, które zawiera materiał genetyczny (DNA) i białka, które pomagają go złożyć i zorganizować (takie jak histony).

Nukleosomy odgrywają również ważną rolę w regulowaniu aktywności genów, określając, które geny są włączone, a które wyłączone. Grupa Eustermanna w EMBL Heidelberg ma na celu zrozumienie, w jaki sposób te struktury funkcjonują w kontekście pakowania DNA.

„Jesteśmy zainteresowani zrozumieniem zasad molekularnych, według których DNA składa się w jądro komórki eukariotycznej” – powiedział Sebastian Ostermann, lider grupy w EMBL Heidelberg. „Koncentrujemy się w szczególności na wizualizacji procesów molekularnych regulujących ekspresję i utrzymanie genomu przez to opakowanie”.

Nukleosomy i heksamery pod soczewką krio-EM

Nukleosomy mogą istnieć w różnych wersjach strukturalnych, znanych jako formy niekanoniczne, które mogą odgrywać istotną, ale jak dotąd w dużej mierze niezbadaną rolę w organizacji genomu. Sześciokąt jest jedną z tych transkrypcji. Standardowy nukleosomowy DNA owija się wokół ośmiu białek histonowych, podczas gdy heksameryczny wykorzystuje tylko sześć białek. Te niewielkie różnice strukturalne mogą odgrywać główną rolę w domenie molekularnej komórki.

W ostatnich latach, dzięki przełomom w mikroskopii krioelektronowej (krio-EM), naukowcom udało się w końcu poznać strukturę kanonicznych nukleosomów wraz z ich oddziałującymi białkami, dostarczając bezprecedensowego wglądu w to, jak genomy są zbiorowo zorganizowane. Jednak do tej pory szczegóły molekularne heksamerów i ich reagentów pozostawały niejasne – lukę próbuje wypełnić zespół Jostermana.

„Czterdzieści lat temu heksamery zostały odkryte przez moją mentorkę z doktoratu, Danielę Rhodes. Teraz mój zespół w końcu był w stanie uzyskać pierwszy wgląd w to, jak heksamery wpływają na funkcję enzymów zwanych remodelerami chromatyny” – powiedział Yosterman.

Enzymy remodelujące chromatynę są niezbędne do utrzymania dynamicznego charakteru upakowania chromatyny. Ich aktywność może zmieniać strukturę i dostępność chromatyny, prowadząc do zmian we wzorcach ekspresji genów.

„Enzymy te działają jak maszyny molekularne. Zasilane ATP, bogatym w energię związkiem komórkowym, mogą przechowywać DNA wokół histonów” – wyjaśniła Anna Jonblot, współautorka badań i doktorantka w grupie Eustermanna. „Remodelery odgrywają istotną rolę w regulacji genomu i mają znaczący wpływ na funkcjonowanie komórek. Na przykład, gdy regulacja genów jest zakłócona, często przyczyniają się do chorób, takich jak rak”.

Aby zbadać ten proces, zespół szeroko wykorzystał krio-EM, co pozwoliło im przyjrzeć się strukturze atomowej sześciokąta związanego z remodelerem chromatyny. Odkryli, że remodelery rozpoznają i modyfikują strukturę heksamerów, co sugeruje, że te niekanoniczne nukleosomy nie tylko wpływają na sposób pakowania DNA, ale także na sposób, w jaki enzymy interpretują informacje regulacyjne w chromatynie.

„Nasze badanie ujawnia, w jaki sposób pewne cechy heksamerów mogą aktywować i regulować enzymy przebudowy chromatyny. Te interesujące spostrzeżenia mogą zainspirować badania innych mechanizmów molekularnych w jądrze komórkowym” – powiedział Min Zhang, pierwszy autor badania i doktor habilitowany EIPOD w grupie Eustermanna. „Jest możliwe, że heksasomy mają podobny wpływ na ludzkie enzymy przebudowy ściśle związane z rakiem. Dalsze badania nad regulacją heksasomów w genomie zapewnią nowe perspektywy regulacji genów”.

Odkrywanie jest wzmocnione przez znaleziska Z grup badawczych Yifana Chenga i Geety Narlikar z UCSF, którzy strukturalnie wykazali, że enzymy przebudowy chromatyny są aktywowane w heksamerach, mimo że heksamery nie mają cech, które wcześniej uważano za niezbędne do funkcjonowania enzymu. w poprzednim badaniuGrupa Narlikar chemicznie wykazała związek między heksamerami a przebudową chromatyny.

„Kiedy Gita Narlekar i ja spotkaliśmy się na konferencji w zeszłym roku, byliśmy zdumieni, że niezależnie zorientowaliśmy się, w jaki sposób przeprojektowany może wykonać swoją pracę na sześciokątach” — powiedział Yusterman. „Po raz kolejny przykład tego, jak możemy skorzystać z otwartej wymiany i wspólnych dyskusji w nauce”.