Wykrywanie nieprawidłowych białek u pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym i otępieniem czołowo-skroniowym

Naukowcy z National Institutes of Health odkryli nieprawidłowe białka w płynie mózgowo-rdzeniowym osób ze stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS) i otępieniem czołowo-skroniowym (FTD), co może pomóc w poprawie diagnozy tych chorób. Wyniki opublikowano w czasopiśmie Science Translational Medicine.

Białka, o których mowa, zbudowane są z „niejednoznacznych” eksonów – nieprawidłowych segmentów kwasu rybonukleinowego (RNA), czyli instrukcji komórki dotyczących budowy białek. Egzony kodujące występują, gdy TDP-43, białko regulujące przetwarzanie RNA, przestaje normalnie działać. Dysfunkcja TDP-43 jest powiązana z ALS, FTD, chorobą Alzheimera i encefalopatią limbiczną związaną z TDP-43 (LATE).

Badanie wykazało, że te źle skierowane segmenty RNA mogą czasami generować nowe białka z ukrytych sekwencji. Odkrycia pogłębiają naszą wiedzę na temat udziału tajemniczych eksonów w procesie chorobowym otępienia i mogą pomóc w identyfikacji chorób związanych z dysfunkcją TDP-43, zanim pojawią się objawy. Obecnie agregaty TDP-43 w mózgu można wykryć jedynie podczas sekcji zwłok.

Zwykle TDP-43 pomaga kontrolować produkcję białek poprzez regulację sposobu przetwarzania RNA. Aby TDP-43 działał prawidłowo, musi pozostać w jądrze komórkowym, gdzie znajduje się DNA. W stwardnieniu zanikowym bocznym i innych chorobach neurodegeneracyjnych TDP-43 wycieka z jądra i zamiast tego tworzy nieprawidłowe grudki w otaczającej cytoplazmie.

„Wykazaliśmy, że patologia TDP-43 powoduje, że komórki mózgowe błędnie łączą setki RNA i że niektóre z tych RNA ulegają translacji na nowe białka, które normalnie nie występują w zdrowych komórkach” – powiedział dr Michael Ward. Starszy badacz w Narodowym Instytucie Zaburzeń Neurologicznych i Udaru Mózgu (NINDS), współdyrektor Inicjatywy na rzecz Chorób Neurodegeneracyjnych iPSC w NIH Intramural Center for Alzheimer's Disease and Associated Dementia (CARD) oraz współautor. „To koncepcyjne odkrycie może umożliwić w przyszłości rozwój czułych testów diagnostycznych wykrywających patologię TDP-43 u żywych pacjentów”.

Diagnozowanie stwardnienia zanikowego bocznego i schorzeń pokrewnych może być trudne. Obecnie nie ma jednego testu, który mógłby ostatecznie zdiagnozować stwardnienie zanikowe boczne (ALS) lub otępienie czołowo-skroniowe (FTD), a objawy mogą przypominać inne zaburzenia. Aby pomóc w zdiagnozowaniu zaburzeń, lekarze przeprowadzą badanie fizykalne, ocenią objawy danej osoby, wykonają obrazowanie mózgu i zastosują testy, aby wykluczyć inne schorzenia.

Patologia TDP-43 jest cechą charakterystyczną prawie wszystkich pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym i około połowy osób z otępieniem czołowo-skroniowym. Obserwuje się je także u około połowy pacjentów z chorobą Alzheimera. Jednakże obecna technologia nie jest w stanie wykryć ani zmierzyć patologii TDP-43 u żywych pacjentów, co utrudnia dokładną diagnozę i rozwój leczenia.

Obecność niejednoznacznych eksonów zazwyczaj prowadzi do destabilizacji i degradacji transkryptów RNA, które są niciami RNA wytwarzanymi podczas transkrypcji genu. Do tej pory naukowcy nie badali możliwości, że niektóre enigmatyczne kopie eksonów nie ulegają degradacji, lecz zamiast tego wytwarzają nowe białka.

Wykorzystując indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (iPSC) reprezentujące chorobę neurodegeneracyjną, zespół badawczy opracował katalog niejednoznacznych eksonów i był w stanie zidentyfikować 65 peptydów pochodzących z 12 niejednoznacznych eksonów. Następnie zidentyfikowali te same niejednoznaczne eksony w pośmiertnych próbkach mózgu pobranych od osób chorych na ALS/otępienie czołowo-skroniowe i porównali je ze zdrową grupą kontrolną. Zespół kontynuował obserwację, sprawdzając, czy w iPSC pochodzących od pacjentów wygenerowano nowe białka. Wykazali także, że białka zawierające sekwencje kodujące oddziałują z innymi białkami w różny sposób, prawdopodobnie zmieniając ich funkcję.

Naukowcy podnieśli możliwość, że te nowe białka mogą być postrzegane przez nasz układ odpornościowy jako obce, co może prowadzić do stanu zapalnego, który może przyczynić się do neurodegeneracji. Na koniec zespół zbadał płyn mózgowo-rdzeniowy pobrany od pacjentów z zaburzeniami ze spektrum ALS/FTD i zidentyfikował 18 nowych białek kodowanych przez niejednoznaczne eksony w 13 genach.

Oprócz pogłębienia naszej wiedzy na temat procesów biologicznych prowadzących do śmierci neuronów w stwardnieniu zanikowym bocznym (ALS), otępieniu czołowo-skroniowym (ALS), otępieniu czołowo-skroniowym (ALS) i innych chorobach neurodegeneracyjnych związanych z TDP-43, w badaniu odkryto nowe białek w płynie mózgowo-rdzeniowym Dla pacjentów może pozwolić na wczesną diagnozę i służyć jako biomarkery. Co odzwierciedla odpowiedź terapeutyczną w badaniach klinicznych.

Badanie to zostało częściowo sfinansowane przez stacjonarny program badawczy NINDS, Narodowy Instytut ds. Starzenia się (NIA) oraz stacjonarne centrum choroby Alzheimera i pokrewnej demencji (CARD) NIH.

W niniejszym komunikacie prasowym opisano podstawowe wyniki badań. Badania podstawowe pogłębiają naszą wiedzę na temat ludzkich zachowań i biologii, co jest niezbędne do opracowania nowych i lepszych sposobów zapobiegania, diagnozowania i leczenia chorób. Nauka jest procesem stopniowym i nieprzewidywalnym, a każdy postęp badań opiera się na wcześniejszych odkryciach, często w nieoczekiwany sposób. Większość postępów klinicznych nie byłaby możliwa bez znajomości podstawowych badań podstawowych.

Nends Jest wiodącym w kraju fundatorem badań związanych z mózgiem i układem nerwowym. zadanie Nends To poszukiwanie podstawowej wiedzy o mózgu i układzie nerwowym oraz wykorzystanie tej wiedzy w celu zmniejszenia obciążenia chorobami neurologicznymi.

Informacje o Narodowym Instytucie ds. Starzenia się (NIA): NIA przewodzi wysiłkom rządu federalnego USA mającym na celu prowadzenie i wspieranie badań nad starzeniem się oraz zdrowiem i dobrostanem osób starszych. Dowiedz się więcej o zmianach poznawczych związanych z wiekiem i chorobach neurodegeneracyjnych za pośrednictwem NIA Witryna internetowa poświęcona edukacji i skierowaniom na temat choroby Alzheimera i powiązanej z nią demencji (ADEAR).. Odwiedź główną stronę internetową NIA, aby uzyskać informacje na różne tematy związane ze starzeniem się, pod adresem język angielski I hiszpańskiI Pozostać w kontakcie.

Informacje o Narodowych Instytutach Zdrowia (NIH):