Raporty badawcze podkreślają obserwowane różnice w przenoszeniu i patogeniczności omikronu w porównaniu z poprzednimi wariantami SARS-CoV-2.

Trzy niedawne prace pokazują, jak nowy wariant Omicron dla koronawirusa zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2) porównuje się pod względem biologicznym z poprzednimi wariantami. Ma to ogromne znaczenie praktyczne, biorąc pod uwagę, że pandemia koronawirusa 2019 (COVID-19) trwa już ponad dwa lata, po części z powodu pojawienia się wielu nowych wariantów, takich jak Alpha, Beta, Gamma i Delta, z ostra różnica. Charakterystyka w porównaniu do rasy przodków.

Nowy artykuł został opublikowany w Transdukcja sygnału i terapia celowana Podaje wyraźne różnice w przenoszeniu i patogeniczności omikronu w porównaniu z poprzednimi wariantami SARS-CoV-2.

wstęp

Omicron jest również znany jako wariant B.1.1.529. Po raz pierwszy zgłoszony w Republice Południowej Afryki w październiku 2021 r., w ciągu następnych kilku miesięcy szybko osiągnął dominację w kilku krajach, wypierając wariant delta, co doprowadziło do druzgocącego wzrostu liczby przypadków, hospitalizacji i zgonów na całym świecie.

Nadzór epidemiologiczny wirusa wykazał, że Omicron zawiera wiele różnych mutacji i różni się od wcześniejszych lub wcześniejszych wariantów wirusa. Obejmuje to kilka mutacji kolców, z których sześć znajduje się w podjednostce kolców S2, których do tej pory nie znaleziono w żadnym innym wariancie.

Transmisyjność Omicron była ponad trzykrotnie większa niż Delta, co w połączeniu z właściwościami unikania odporności sprawia, że ​​jest idealnym patogenem dla następnej, większej fali infekcji i poważnych skutków.

Skutki mutacji kolców w omikronie

Wcześniejsze badania wykazały, jak zmienione mutacje Omicron w białku wypustek wpływają na jego wiązanie z błoną komórki gospodarza. Białko to pośredniczy zarówno w wiązaniu, jak i wejściu do komórki przez receptor enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2). Kilka mutacji w kolcu, takich jak Q493R, Q489R i S477N, zmienia kształt białka i zwiększa powinowactwo jego wiązania z receptorem. Jest to spowodowane tworzeniem się mostków soli i wiązań wodorowych między receptorem ACE 2 a wirusowym białkiem kolczastym.

Wykazano to za pomocą mikroskopii krioelektronowej i krystalografii rentgenowskiej, które dodatkowo ujawniły strukturę miejsc interakcji receptora wirusa, a także ujawniły wpływ nowych mutacji na interakcje chemiczne między dwoma białkami.

Niski kolec dekoltu

Odwrotnie, trzy mutacje miejsca cięcia podjednostek wypustek S2, a mianowicie P681H, H655Y i N679K, w których pośredniczy białko wypustek, powodują zmniejszenie cięcia na granicy między dwiema podjednostkami wypustek, S1 i S2, co wystąpiło przy aktywności enzymu gospodarza TMPRSS2 z delta i większość poprzednich wariantów, teraz występuje pod wpływem katepsyny gospodarza. Powoduje to, że cała cząsteczka wirusa przez endocytozę, z pełnym kapsydem, wchodzi do komórki za pomocą omikronu.

W przeciwieństwie do tego wirus wiąże się z receptorem TMPRSS2 po ekspozycji delta. Powoduje to wstrzyknięcie do komórki tylko genomu wirusowego RNA po fuzji wirusowej błony komórkowej i rozpadzie błony w miejscu fuzji. W porównaniu z deltą, łączenie błon i tworzenie synaps jest również zmniejszone dzięki omikronie.

niska fuzja

Testy oparte na komórkach wykazały, że komórki zakażone omikronem wyrażają białko wypustek w takim samym stopniu jak wariant rodzicielski, ale z bardzo niską fuzją. Natomiast wariant delta skutkował najniższą ekspresją wzrostu, ale najwyższym stopniem inkluzji spośród wszystkich badanych wariantów.

Zmienionej ścieżce wnikania do komórki towarzyszą zmiany w cechach epidemiologicznych i patologicznych wirusa, jak widać na modelach zwierzęcych. Podczas gdy uraz jest delta lub b 1.1. Różne typy wirusów powodują poważne upośledzenie czynności płuc u zakażonych chomików, w tym powstawanie rozległych guzków zapalnych; Omicron powodował łagodną chorobę płuc z jedynie plamami zapalenia. Może to być związane z opisanymi powyżej zmianami.

zwiększony spread

3,3-krotny wzrost liczby hodowli Omicron oznacza, że ​​rozprzestrzenia się on znacznie szybciej niż szczep Delta, który sam w sobie był bardziej zaraźliwy niż poprzednie warianty. Rzeczywiście, w przypadku obecnie krążących wariantów Omicron, dokonuje się porównań z wirusem odry w odniesieniu do przenoszenia, przy czym ten ostatni jest najbardziej zakaźnym wirusem układu oddechowego.

Wreszcie receptory ACE2 są rozmieszczone w drogach oddechowych znacznie szerzej i gęściej w porównaniu z pęcherzykami płucnymi. Tendencja jest odwrotna w przypadku receptora TMPRSS2, który sprzyja wzrostowi delta poprzez ułatwianie rozszczepiania S1/S2. To może wyjaśniać, dlaczego omikron silniej oddziałuje na płuca w porównaniu z wariantem delta i dlaczego wymazy z jamy ustnej wykazują większe miano wirusa w przypadku omikronu, a nie delta. Miano wirusa w tych rozmazach było największe w ciągu pierwszych 2-3 dni po zakażeniu (dpi), ale delta i inne zmienne doprowadziły do ​​szybkiego szczytu, przy 1 dpi, który utrzymywał się na tym szczycie przez następny tydzień.

Infekcja delta dotyczyła głównie przestrzeni pęcherzykowej i rozprzestrzeniła się na oskrzela, ale Omicron powodował tylko rozproszone infekcje nabłonka oskrzeli, głównie na zewnętrznych krawędziach lub oskrzelikach.

Ekspresja ACE2 jest niższa niż ekspresja TMPRSS2. Zakres różnicy we wzroście wirusa w komórkach wyrażających zarówno receptory TMPRSS2 jak i ACE2 był znacząco większy dla wariantu Delta, 100-1000-krotnie, w porównaniu z 3-100-krotnie dla µM, ale tylko 10-krotnie dla wariantu progenitorowego . Po dodaniu inhibitorów TMPRSS2 i katepsyny było jasne, że infekcja Delta jest silnie zależna od obecności TMPRSS2, ale skuteczna infekcja firmy Omicron jest bardziej zależna od katepsyny.

Wniosek

Naukowcy doszli do wniosku, że „Wariant Omicron prawie wyłącznie wykorzystuje szlak endocytozy zależnej od katepsyny, podczas gdy wariant Delta wchodzi do komórki poprzez endocytozę komórkową i fuzję zależną od TMPRSS2. „

Tak więc na regulację w górę wirusa w dużej mierze wpływa zwiększone powinowactwo do receptora ACE2 i wyższa ekspresja tego receptora w oskrzelach niż w tkance płucnej. Wysokie stężenie wirusa może być kolejnym powodem wysokiej przenoszenia omikronu, ale można to udowodnić tylko w dalszych badaniach.