W jaki sposób wirus HIV przemyca swój materiał genetyczny do jądra komórkowego?

Każdego roku około miliona ludzi na całym świecie zostaje zarażonych wirusem HIV wywołującym AIDS. Aby replikować i rozprzestrzeniać infekcję, wirus musi przemycić swój materiał genetyczny do jądra komórkowego i zintegrować go z chromosomem. Zespoły badawcze kierowane przez Dirka Goerlicha z Instytutu Interdyscyplinarnego Nauki Maxa Plancka i Thomasa Schwarza z Massachusetts Institute of Technology (MIT) odkryły, że jego kapsyd przekształcił się w transporter molekularny. Jako taki może bezpośrednio przenikać przez kluczową barierę, która normalnie chroni jądro komórkowe przed wirusowymi najeźdźcami. Ta metoda handlu sprawia, że ​​genom wirusa jest niewidoczny dla czujników antywirusowych w cytoplazmie.

Czterdzieści lat po odkryciu ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) jako przyczyny AIDS, dysponujemy obecnie metodami leczenia, które mogą skutecznie kontrolować patogen, lecz nadal nie ma na to lekarstwa. Wirus infekuje określone komórki odpornościowe i przejmuje kontrolę nad ich programem genetycznym w celu namnażania i replikowania materiału genetycznego. Zainfekowane komórki wytwarzają następnie następną generację wirusów, aż do ostatecznego zniszczenia. Objawy niedoboru odporności związanego z AIDS wynikają z ogromnej utraty komórek odpornościowych, które normalnie zwalczają wirusy i inne patogeny.

Aby wykorzystać zasoby komórki gospodarza, wirus HIV musi przemycić swój materiał genetyczny przez komórkowe linie obronne do jądra komórki. Jednakże rdzeń jest pilnie strzeżony. Jego otoczka jądrowa zapobiega przedostawaniu się niepożądanych białek lub szkodliwych wirusów do jądra i niekontrolowanej ucieczce dużych cząsteczek. Jednakże wybrane białka mogą przejść, ponieważ bariera nie jest hermetyczna.

Tysiące maleńkich porów jądrowych w otoczce jądrowej zapewnia przejście. Kontrolują te procesy transportu za pomocą importerów i eksporterów – transporterów molekularnych, którzy odbierają ładunki z ważnymi „hasłami” molekularnymi i dostarczają je kanałem porów jądrowych. „Inteligentny” materiał zamienia te pory w jedną z najbardziej wydajnych maszyn do sortowania i transportu w naturze.

„Inteligentne” sortowanie w porach jądrowych

Ten „inteligentny” materiał, zwany fazą FG, ma postać żelu i jest nieprzepuszczalny dla większości dużych cząsteczek. Wypełnia i zatyka kanał porów jądrowych. Jednakże importowane i eksportowane materiały mogą przejść pozytywnie, ponieważ ich powierzchnie są zoptymalizowane pod kątem ślizgania się na etapie FG.

Granice komórek na etapie FG są kontrolowane bardzo szybko – w ciągu ułamków sekundy. Podobnie ich zdolność transportowa jest ogromna: pojedynczy por jądrowy może transportować przez swój kanał do tysiąca nośników na sekundę. Nawet przy tak dużym natężeniu ruchu bariera z porów nuklearnych pozostaje nienaruszona i w dalszym ciągu utrudnia niepożądane przekraczanie granic. Ale HIV podważa tę kontrolę.

Przemycany materiał genetyczny

„HIV pakuje swój genom w kapsyd. Najnowsze dowody sugerują, że genom pozostaje wewnątrz kapsydu aż dotrze do jądra, a zatem także po przejściu przez pory jądrowe. Istnieje jednak problem z wielkością” – wyjaśnia Thomas Schwartz z MIT. Szerokość centralnego kanału porów wynosi 40 do 60 nm. Kapsyd ma szerokość około 60 nm i może przeciskać się jedynie przez pory. Jednak normalny ładunek komórkowy nadal byłby pokryty warstwą przewodzącą, która dodaje co najmniej kolejnych dziesięciu nanometrów. Kapsyd wirusa HIV będzie miał szerokość 70 nanometrów, czyli jest zbyt duży dla porów jądrowych. „Jednak tomografia krioelektronowa wykazała, że ​​kapsyd wirusa HIV przedostaje się do porów jądrowych. Jednak sposób, w jaki to się dzieje, pozostaje jak dotąd tajemnicą w przypadku zakażenia wirusem HIV” – mówi Goerlich, dyrektor Instytutu Maxa Plancka.

Topnik jako nośnik molekularny

Razem ze Schwartzem odkrył teraz, w jaki sposób wirus pokonuje problem związany z rozmiarem: poprzez wyrafinowaną adaptację molekularną. „Kapsyd wirusa HIV ewoluował w wektor o powierzchni podobnej do importyny. W ten sposób może prześlizgnąć się przez fazę FG porów jądrowych. Kapsyd wirusa HIV może zatem przedostać się do porów jądrowych bez pomocy wektorów i ominąć warstwę ochronną mechanizm, który w przeciwnym razie działałby w biochemii: „Zapobiega inwazji wirusów do jądra komórkowego”.

Jego zespołowi udało się odtworzyć etapy FG w laboratorium. „Pod mikroskopem fazy FG wyglądają jak kulki wielkości mikrometra, które całkowicie wykluczają normalne białka, ale w rzeczywistości absorbują kapsyd wirusa HIV wraz z jego zamkniętą zawartością” – mówi Liran Fu, jeden z pierwszych autorów badania opublikowanego obecnie w Nature. . „Podobnie kapsyd jest wchłaniany do kanału porów jądrowych. Dzieje się to nawet po usunięciu wszystkich transporterów komórkowych”.

Z jednej strony kapsyd wirusa HIV zasadniczo różni się od wcześniej badanych wektorów przechodzących przez pory jądrowe: całkowicie otacza swój ładunek, ukrywając w ten sposób swój ładunek genomowy przed czujnikami antywirusowymi w cytoplazmie. Stosując tę ​​sztuczkę, wirusowy materiał genetyczny może zostać przemycony przez komórkowy system obronny wirusa, nie dając się rozpoznać i zniszczyć. „To czyni je kolejną, obok importerów i eksporterów, klasą transporterów molekularnych” – podkreśla Gorlich.

Nadal pozostaje wiele pytań bez odpowiedzi, np. gdzie i jak kapsyd rozpada się, uwalniając swoją zawartość. Jednakże obserwacja, że ​​kapsyd jest wektorem podobnym do importyny, może pewnego dnia zostać wykorzystana do ulepszenia metod leczenia AIDS.