Wgląd w fałdowanie molekularne białka AAT pomoże w opracowaniu nowych terapii niedoboru alfa-1 antytrypsyny.

Naukowcy z University of Massachusetts w Amherst i UMass Chan School of Medicine ogłosili niedawno mapowanie ekspresji i dojrzewania białka alfa-1 antytrypsyny (AAT). z niespotykaną klarownością. Wyniki, szczegółowo opisujące fałdowanie molekularne białka, zostały opublikowane w: Materiały Narodowej Akademii Nauk Pomoże to w opracowaniu konkretnych metod leczenia dziedzicznej choroby znanej jako niedobór alfa-1 antytrypsyny, a także skuteczniejszej terapii wielu chorób genetycznych.

W ostatnich latach nastąpiła rewolucja w leczeniu chorób. Jest teraz jasne, że istnieje cały szereg chorób, takich jak niedobór AAT, które pojawiają się, gdy nasze ciała wytwarzają białko, które jest wadliwe na poziomie genetycznym. Wadliwa produkcja AAT lub niewystarczające ilości AAT mogą prowadzić do poważnych chorób płuc i wątroby. Choroby te należy leczyć albo dostarczając brakujące białka do organizmu, albo, jeszcze lepiej, ucząc organizm, jak samemu wytwarzać brakujące białka, wprowadzając zdrową kopię zestawu genów do produkcji białka do DNA właściwej komórki .

Ale nauczenie ciała, jak zrobić brakujące białko, nie jest łatwym zadaniem. Aby to zrobić, musisz najpierw wprowadzić do organizmu prawidłowy gen wytwarzający białko, zwykle przez wstrzyknięcie domięśniowe; Zastrzyk- ; i do konkretnych komórek, które wytwarzają to białko. Następnie musisz upewnić się, że gdy organizm zacznie wytwarzać białko, którego wcześniej brakowało, białko to jest prawidłowo złożone do swojej ostatecznej prawidłowej postaci-; W przypadku AAT ten kształt wygląda jak naładowana pułapka na myszy gotowa do kiełkowania. Wreszcie, to prawidłowo zwinięte białko musi wydostać się z komórki do dowolnego miejsca w ciele, w którym ma się znajdować.

Jest to niezwykle złożona seria problemów, wymagająca do prowadzenia prac zespołu badawczego posiadającego wiedzę z zakresu biologii molekularnej, biologii komórki, fałdowania białek i terapii genowej, a także zaawansowanego zaplecza badawczego, takiego jak Centrum Modelowania Medycyny przy UMass Amherst Institute dla Applied Life Sciences, w której znajdują się laboratoria, w których odbywa się wiele badań.

Ten projekt jest wynikiem ponad dziesięcioletniej współpracy i obejmuje całą gamę podstaw naukowych od laboratorium do łóżka”.

Daniel Hebert, profesor biochemii i biologii molekularnej na UMass Amherst i jeden ze współautorów badań

Badania zostały sfinansowane przez Fundację Alpha-1 i National Institutes of Health.

Zrób lepszą pułapkę na myszy

Rozpoczyna się od Terence’a R. Flotte, Celii Professor i Isaaca Haidaka, wicekanclerza wykonawczego, dziekana i dziekana TH Chan School of Medicine. Flotte, pionier terapii genowych, opracował sposób na wykorzystanie wirusa związanego z adenowirusem (AAV) jako sposobu dostarczania terapii genowych. „Zakończyliśmy trzy badania kliniczne, w których wstrzykiwaliśmy AAV zawierający normalną wersję genu AAT do mięśnia, aby wywołać „przedłużone uwalnianie” białka u pacjentów z niedoborem AAT” – mówi Flott. „Ale do tej pory nie rozumiemy, jak dobrze białko AAT jest przetwarzane w mięśniach na poziomie biochemicznym”.

Jednak nie wszystkie komórki organizmu są w stanie wytworzyć wszystkie białka, których potrzebuje organizm. Na przykład AAT najlepiej wytwarzać w wątrobie. Ale ponieważ większość strzałów trafia do mięśnia, pomyśl o strzałach, które dostajesz w ramię; Zespół musiał dowiedzieć się, jak sprawić, by komórki mięśniowe zachowywały się jak komórki wątroby podczas produkcji AAT, a następnie jak sprawić, by w razie potrzeby produkowały AAT w mięśniach płuc i wątrobie.

Okazuje się, że Hiebert jest ekspertem w tych właśnie pytaniach, a po potwierdzeniu, że komórki mięśniowe są słabymi producentami AAT, pomógł opracować technikę, która zwiększa wydzielanie AAT w komórkach mięśniowych o około 50 procent przy użyciu pewnego rodzaju substancji chemicznej, znanej jako proteasom regulator, zwany suberoiloanilidem kwasu hydroksamowego lub SAHA. „To sposób na zmuszenie mięśni do wykonania części pracy wątroby” – mówi.

Jednak nie wszystkie białka są takie same. Jego kształt jest ważny przy określaniu, jak działa białko lub czy działa tak, jak powinno. Lila Gierasch, wybitna profesor biochemii i biologii molekularnej na UMass Amherst, przez całą swoją karierę koncentrowała się na procesie, w jaki białko przybiera określony kształt – zwanym problemem fałdowania białka.

„Te cząsteczki białka są naprawdę fajne” – mówi Gierasch. „Wyglądają jak małe pułapki na myszy i powinny być nieruchome” – Wyobraź sobie pułapkę, którą właśnie zastawiłeś i czekasz na mysz. „To bardzo specjalny kształt i musi być w sam raz, inaczej białko nie będzie działać tak, jak powinno”.

Chociaż zespół skoncentrował się na niedoborze AAT jako studium przypadku, jego prace pokazują, że terapie skojarzone, które obejmują zarówno terapie genowe, jak i regulatory spowolnienia białka, mogą zwiększyć skuteczność terapii genowych nie tylko w przypadku niedoboru AAT, ale także w przypadku wielu zaburzeń genetycznych. ogólnie.

„Naszym ostatecznym celem jest dostarczenie łatwej dawki, która może wyleczyć bardzo trudne i potencjalnie wyniszczające zaburzenie genetyczne” – mówi Gierasch. „Do opracowania odpowiedniego odpowiadać.”