Badania wykazują bezpośredni związek między genem SUV39H2 a zaburzeniami ze spektrum autyzmu

Nowe badania RIKEN Center for Brain Science (CBS) w Japonii pokazują, że niedobór metylacji histonów może prowadzić do rozwoju zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD). ludzki wariant variant SUV39H2 Gen skłonił naukowców do zbadania jego braku u myszy. Opublikowany w Psychiatria molekularnaBadanie wykazało, że gdy ich nie ma, dorosłe myszy wykazywały nieelastyczność poznawczą podobną do tej, która występuje w autyzmie, a myszy płodowe wykazywały wadliwą ekspresję genów związanych z rozwojem mózgu. Wyniki te stanowią pierwszy bezpośredni związek między SUV39H2 Geny i ASD.

Geny są włączane i wyłączane podczas naszej ewolucji. Ale zmienność genetyczna oznacza, że ​​to, co jest wyłączone u niektórych ludzi, pozostaje włączone u innych. Z tego powodu, na przykład, niektórzy dorośli mogą trawić produkty mleczne, a inni nie tolerują laktozy; Gen odpowiedzialny za produkcję enzymu laktazy jest wyłączany, gdy niektórzy ludzie stają się dorośli, a inni nie. Jednym ze sposobów włączania i wyłączania genów jest proces zwany metylacją histonów, w którym specjalne enzymy przenoszą grupy metylowe do białek histonowych owiniętych wokół DNA.

Różnice w genach związanych z metylacją podczas rozwoju mózgu mogą prowadzić do poważnych problemów. Jedna z takich różnic występuje w rzadkim zaburzeniu zwanym zespołem Klevestry, w którym mutacja hamuje metylację H3K9 – specyficznego miejsca na histonie H3. Ponieważ zespół Klevestry jest pod pewnymi względami podobny do autyzmu, naukowcy z RIKEN CBS kierowani przez Takeo Yoshikawę szukali specyficznych dla autyzmu różnic w genach, które mogą modulować H3K9. Wśród dziewięciu takich genów znaleźli jeden wariant genu metylotransferazy H3K9:SUV39H2– które były obecne w autyzmie i zmutowane SUV39H2 Zapobiegaj metylacji podczas testowania w laboratorium. Podobne wyniki utraty funkcji uzyskano dla myszy w wersji wariantu.

Następnym krokiem było sprawdzenie, co dzieje się u myszy, których brakuje Suv39h2 gen. Pod względem behawioralnym naukowcy odkryli, że myszy mogą nauczyć się prostego zadania poznawczego, ale miały trudności, gdy zadanie to wymagało elastyczności poznawczej. W prostym zadaniu myszy nauczyły się otrzymywać nagrodę, pukając do drzwi w naprzemiennych ukośnych rogach klatki. Po tym, jak zrobili to dobrze, potencjalne lokalizacje nagrody przesunęły się na pozostałe dwa ukośne kąty.

Oprócz myszy dzikich robiły to genetycznie zmodyfikowane myszy. W innym zadaniu, po nauczeniu się zmiany dwóch kątów skośnych, zamieniono tylko jedną pozycję dodatkową. Gdy myszy prowokowano do losowego naprzemiennego wykonywania tych dwóch zadań, myszy typu dzikiego mogły szybko się przystosować, ale Suv39h2Brakujące myszy zajęły więcej czasu.

Niezbędne było sekwencyjne zadanie uczenia się odwrotnego. Nieelastyczność poznawcza jest głównym objawem zaburzeń ze spektrum autyzmu, a naszym nowym zadaniem było rozwiązanie tej przewagi behawioralnej w sposób, w jaki nie były w stanie przeprowadzić wcześniejsze badania na myszach. „

Shebesh Balan, pierwszy autor

Kiedy naukowcy zbadali, co działo się w mózgu myszy, gdy nie doszło do metylacji H3K9, odkryli, że u myszy eksperymentalnych zostały włączone ważne geny, które normalnie są wyciszane na wczesnym etapie rozwoju. „Suv39h2 Wiadomo, że ulega ekspresji we wczesnym rozwoju neuronalnym i metylacji H3K9” – wyjaśnia Yoshikawa. To ciągle sprawdza, które geny powinny być wyłączone. Ale bez tego geny w grupie protokadheryny ulegały nieprawidłowej ekspresji na wysokim poziomie u płodów myszy. „Ponieważ protokadheryny są niezbędne do tworzenia obwodów neuronowych, naukowcy są przekonani, że odkryli ważną ścieżkę biologiczną, która może mieć kluczowe znaczenie dla wielu zaburzeń neurorozwojowych.

Następnie zespół sprawdził wagę SUV39H2 w ludzkim ASD poprzez stwierdzenie, że jego ekspresja była niższa w mózgach osób z autyzmem pośmiertnym niż w grupie kontrolnej. „To, co zaczęło się od zrywu utraty funkcji u tylko jednej osoby z autyzmem, doprowadziło do ogólnego przyczynowego krajobrazu zaburzeń ze spektrum autyzmu, którego kulminacją była awaria obwodu mózgowego” – mówi Yoshikawa.

Sugerowano już, że protokadheryny są związane z wieloma zaburzeniami psychicznymi. To badanie pokazuje, że aktywacja SUV39H2 Gen stanowi potencjalne leczenie zaburzeń psychicznych – w tym ASD – które należy dokładniej zbadać w przyszłych badaniach.