Jak replikacja i rekombinacja przyczyniają się do pojawienia się wariantów SARS-CoV-2

Pandemia koronawirusa 2019 (COVID-19) była spowodowana szybkim rozprzestrzenianiem się nowego koronawirusa, czyli koronawirusa zespołu ostrej ostrej niewydolności oddechowej-2 (SARS-CoV-2). SARS-CoV-2 został po raz pierwszy zgłoszony pod koniec grudnia 2019 r. w Wuhan w Chinach. Od tego czasu wirus pochłonął już ponad 4,3 miliona istnień ludzkich na całym świecie.

Szczepionki przeciwko SARS-CoV-2 opracowano w rekordowym czasie dzięki szybkiej wymianie informacji między badaczami. Jednak wirus ewoluuje w miarę rozprzestrzeniania się.

SARS-CoV-2 to wirus RNA należący do rodziny Coronaviridae. Podobnie jak wszystkie wirusy RNA, wirus ten ma podatny na błędy proces replikacji, który prowadzi do mutacji i skutkuje nowymi wariantami SARS-CoV-2.

Naukowcy donoszą, że zwiększona presja selekcyjna jest powszechna wśród krążących szczepów SARS-CoV-2. Tylko te szczepy, które mogą uniknąć naturalnej infekcji i odporności wywołanej przez szczepionkę, będą miały wpływ na wybór wariantów wirusa.

Nowe badanie opublikowane w czasopiśmie Trendy w mikrobiologiiskupiono się na wkładzie dwóch procesów, replikacji i rekombinacji, w generowanie obecnych i przyszłych wariantów SARS-CoV-2.

Błędy genomowe podczas replikacji

SARS-CoV-2, jak każdy inny koronawirus, wymaga do replikacji zależnej od RNA polimerazy RNA (RdRp). RdRp jest z natury podatny na błędy, a zatem pomaga w ewolucji wirusa poprzez zmiany związane z replikacją. Szybkość mutacji jest niska ze względu na badanie kodowanej przez wirusa 3′-egzonukleazy. W przypadku SARS-CoV-2 korektę przeprowadza nsp14. Jednak sama korekta nie może zapobiec zmianom genetycznym lub mutacjom wirusa, które są bardzo ważne dla pojawienia się wariantów SARS-CoV-2.

Naukowcy są przekonani, że zrozumienie molekularnych i innych czynników zewnętrznych związanych z generowaniem wariantów SARS-CoV-2 ma kluczowe znaczenie dla powstrzymania epidemii.

Niezbędna jest analiza rezerwuarów odzwierzęcych (np. nietoperze), w których dochodzi do większości zmian adaptacyjnych wirusa. Prawdziwą różnorodność tego wirusa można określić, badając szybkość akumulacji błędów spowodowanych replikacją w genomach wirusów związanych z SARS-CoV-2 lub SARS-CoV-2 u innych gatunków ssaków.

Pozostaje niejasne, czy adaptacja wirusów u nietoperzy wytworzyła bardziej zróżnicowaną, częściowo zróżnicowaną grupę wirusów sarkicznych niż inne gatunki ssaków.

Różne typy komórek od różnych gospodarzy mają swoje własne unikalne szlaki biochemiczne. Na przykład, oddziaływania katalityczne polimerazy wirusowej wymagają specyficznego substratu, którego cechy wyróżniające (jakość i ilość) mogą się różnić w zależności od typu komórek gospodarza. Dlatego replikacja koronawirusów i stopień błędów zależą od gospodarza i typu komórki.

Ponadto inne czynniki gospodarza, takie jak enzymy, wpływają na ewolucję wariantów wirusa. Na przykład sekwencja kodująca enzymu zwanego TMPRSS2 różni się między daleko spokrewnionymi gatunkami ssaków.

Podczas rozprzestrzeniania się choroby odzwierzęcej wirus zakaża gatunek ssaka innym ortologiem TMPRSS2. Białko zadziorowe SARS-CoV-2 zmienia się wystarczająco, aby wejść do nowego gatunku. W związku z tym istnieje wysokie ryzyko, że populacja wirusów będzie współewoluować w obrębie linii komórkowej z enzymem ortologicznym i zostanie wybrana jako wariant o wyższej zakaźności.

Wcześniejsze badania wykazały, że genomy z losowymi mutacjami związanymi z rozmnażaniem gromadzą się w tej samej komórce, w której występuje heterogeniczna mieszanina białek wirusowych. Rodzi to pytania dotyczące prawdziwej różnorodności białek na powierzchni poszczególnych wirusów i kolejnych wybuchów epidemii SARS-CoV-2 i jego wariantów na poziomie tkanek.

Nie jest jednak jasne, czy istnieje bardziej obniżony proces na poziomie molekularnym, który reguluje jednorodną dystrybucję wariantów białek wypustek na poszczególnych wirionach.

Mutacje związane z rekombinacją

Rekombinacja, w przeciwieństwie do replikacji, może skutkować bardziej znaczącymi modyfikacjami genomu wirusa. Zmiany te mogą prowadzić do istotnych zmian w fenotypie SARS-CoV-2. Ponadto nieciągła transkrypcja genomów koronawirusa umożliwia rekombinację w komórce zakażonej wieloma typami koronawirusów, co prowadzi do powstania RNA i białek obejmujących cały subgenom, co ma wpływ na los zakażonych komórek.

Rekombinacja homologiczna występuje również w genomie SARS-CoV-2. W tego typu rekombinacji cząsteczki RNA łączą się poprzez regiony o wysokim podobieństwie. W przypadku wirusów betakoronowych powszechnie występuje rekombinacja, zwłaszcza u nietoperzy. Ponadto zdarzenia rekombinacyjne występują również w ludzkich koronawirusach.

W niedawnym badaniu zidentyfikowano osiem potencjalnych zdarzeń rekombinacji między genomami SARS-CoV-2. Cztery wystąpiły w genach szkieletowych, a dwa w genie szkieletowym. Jednak te zdarzenia rekombinacji nie występowały we wszystkich podzbiorach danych. Istnieje również luka w badaniach dotyczących częstości rekombinacji SARS-CoV-2 oraz czynników umożliwiających rekombinację. Badania takie jak te pomogą zrozumieć ścieżkę ewolucyjną SARS-CoV-2 w ramach trwającej pandemii, a także pomogą przewidzieć długoterminową skuteczność szczepionki i naturalną odporność wywołaną infekcją.

przyszłe badania

Naukowcy wyjaśnili, że dystrybucja receptorów i proliferacja komórek są głównymi determinantami koinfekcji przez dwa blisko spokrewnione koronawirusy, które są podatne na rekombinację. Nieznane są jednak czynniki wirusowe i czynniki silnie wpływające na rekombinację. Istnieje również potrzeba scharakteryzowania mechanizmu replikacji SARS-CoV-2. Badania te pomogą ustalić, czy SARS-CoV-2 jest bardziej podatny na błędy spowodowane replikacją i rekombinacją.