Komórki B wytwarzające przeciwciała mogą być „zgubione”

Badanie, opublikowane 23 września w odporność natury, połączyły analizy obliczeniowe z zaawansowaną biologią molekularną i technikami genomicznymi w celu zidentyfikowania białka o nazwie Oct2 jako kluczowego wyznacznika humoralnej odpowiedzi immunologicznej limfocytów B.

Podczas infekcji lub po szczepieniu dojrzałe limfocyty B tworzą centra zarodkowe, które są rodzajem powstającej placówki treningowej. Tam komórki mutują i zmieniają swoje geny kodujące przeciwciała, aż wytworzą ulepszone przeciwciało lub umrą próbując. Proces ten ma kluczowe znaczenie dla odpowiedzi organizmu na wiele patogenów, ale jest również ryzykowny; Złe mutacje komórek B mogą powodować chłoniaki.

Starszy współautor, dr Ari Melnick, MD, profesor hematologii w rodzinie Gebru / onkologii i członek Sandra and Edward Mayer Cancer Center w Weill Cornell Medicine, powiedział.

Wcześniejsze badania wykazały, że limfocyty B kontrolują dojrzewanie swojego centrum rozmnażania, zmieniając dostępność różnych części ich genomów i wywołując serię zmian w ekspresji genów w celu ukierunkowania i ograniczenia ich wzrostu. Ale co koordynuje wszystkie te sygnały?

Aby odpowiedzieć na to pytanie, Ashley Doan, absolwentka Weill Cornell Medical Sciences, wraz z kolegami z Weill Cornell Medicine i Rockefeller University, po raz pierwszy zastosowała podejście obliczeniowe, mapując wszystkie zmiany w regulacji genów podczas dojrzewania komórek B.

„Postanowiliśmy stworzyć atlas wszystkich elementów regulacyjnych, które pojawiły się i zniknęły w tym okresie” – powiedział dr Melnick. Dzięki opracowaniu nowych metod obliczeniowych zespół był w stanie rozszyfrować zmiany, aby zdefiniować OCT2 jako cząsteczkę, która wydaje się być źródłem tego procesu.

Ale dystrybucja OCT2 w centrach rozmnażania była zaskakująco podobna do tej w dojrzałych, wstępnie aktywowanych limfocytach B. Po zbadaniu komórek B za pomocą nowych narzędzi genomicznych i molekularnych in vitro, naukowcy odkryli, że OCT2 w niedojrzałych komórkach B jest wstępnie umiejscowiony w miejscach genomowych, gdzie będzie funkcjonował później podczas reakcji centrum rozmnażania. Inne epigenetyczne białko regulatorowe, OCA-B, aktywuje miejsca genomowe oznaczone przez OCT2, zamieniając je w „super-wzmacniacze”, które napędzają resztę sieci regulacyjnej dojrzewania komórek B.

„Los komórki jest w jakiś sposób z góry określony, więc jeśli otrzyma odpowiedni sygnał, będzie wiedziała, jak utworzyć centralną komórkę zarodkową B” – powiedział dr Melnick.

Idea losów komórkowych – i identyfikacja ich specyficznego mechanizmu – jest być może najdalej idącym odkryciem artykułu.

„Myślę, że jest to potencjalnie głębokie odkrycie, które może mieć zastosowanie do wielu różnych transformacji między typami komórek” – powiedział współautor dr. Alwaleed bin Talal bin Abdulaziz Al Saud Institute for Computational Biomedicine przy Weill Cornell Medicine.

Na przykład podczas rozwoju embrionalnego pojedyncza komórka dzieli się i dojrzewa we wszystkich komórkach całego organizmu, zgodnie z serią punktów decyzyjnych dotyczących rozgałęzień, które mogą wykorzystywać podobne mechanizmy do rozróżniania superwzmacniaczy w celu ich późniejszej aktywacji.

Celowanie w kluczowe regulatory, takie jak OCT2 i OCA-B, lub ich odpowiedniki w innych typach komórek, może zapewnić nowy, potężny sposób zwalczania raka.

Elimento, który jest również profesorem fizjologii i biofizyki oraz profesorem genomiki obliczeniowej w biomedycynie obliczeniowej w Weill Cornell Medicine, powiedział. Komórki rakowe polegają na nim jako na sposobie zachowania swojej tożsamości.

Zakłócenie zdolności komórek rakowych do tworzenia krytycznych superwzmacniaczy specyficznych dla typu komórki może skutecznie wyrwać spod nich dywanik, zamykając całą strategię przetrwania.

Dr Ari M. Melnik otrzymuje fundusze na badania od Janssen i Daiichi Sankyo, doradzał Constellation, Jubilant i Epizyme oraz jest członkiem rady doradczej KDAC. Dr Olivier Elimento jest doradcą naukowym i udziałowcem firm Freenome, Owkin, Volastra Therapeutics i OneThree Biotech.