Nowo zidentyfikowany gen receptora FIBCD1 w zaburzeniach neurorozwojowych

Multidyscyplinarne badanie prowadzone przez Vanję Nagy (LBI-RUD/CeMM/Uniwersytet Medyczny w Wiedniu) i Josepha Penningera (UBC/IMBA) opisało nowy gen, znany jako FIBCD1, który może powodować nowe i rzadkie zaburzenie neurologiczne. Korzystając z danych od dwóch młodych pacjentów z objawami neurologicznymi, naukowcy z obu grup znaleźli dowody na nową funkcję genu FIBCD1 w mózgu i potencjalną kluczową rolę w chorobach takich jak autyzm, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, schizofrenia i zaburzenia neurodegeneracyjne, w tym Choroba Alzheimera. Badanie wnosi istotny wkład w zrozumienie macierzy zewnątrzkomórkowej mózgu i związanych z nią chorób neurologicznych.

Macierz zewnątrzkomórkowa (ECM) to tkanka w mózgu, która otacza komórki w sposób podobny do sieci, aby wspierać i kierować funkcjami mózgu w danym regionie. ECM zapewnia stabilność komórkom mózgowym, umożliwiając prawidłowe funkcjonowanie, w tym przechowywanie pamięci długoterminowej, i stanowi około jednej piątej objętości mózgu. Jak dotąd mało receptory komórkowe Zidentyfikowano sygnały ECM, ale nie stwierdzono związku z wrodzoną chorobą neurologiczną. Po raz pierwszy naukowcy z dwóch grup – grupy Vanji Nagy z Instytutu Chorób Rzadkich i Niediagnozowanych im. Ludwiga Boltzmanna (LBI-RUD), Centrum Badawczego Medycyny Molekularnej CeMM Austriackiej Akademii Nauk (OeAW) oraz grupy Josefa Penningera z University of British Columbia (UBC) i Institute of Biotechnology Molecular (IMBA) Austriackiej Akademii Nauk (OeAW) – FIBCD1, został scharakteryzowany jako receptor dla składników „cukru” ECM i powiązany z genami rzadkiej genetycznej choroby neurodegeneracyjnej . „Do tej pory wiedzieliśmy o FIBCD1 tylko w kontekście immunologicznym i nigdy nie badano go w mózgu ani w odniesieniu do funkcji OUN. FIBCD1 jest wysoce eksprymowany w mózgu i wiąże się z cząsteczkami na bazie cukru od czasu ECM składa się głównie z cukru, założyliśmy, że przyszłość powinna się do tego przyczynić funkcja mózgu Podłączając się do ECM i/lub wysyłając sygnały”, wyjaśnia Vanga Nagy, główny badacz badania.

Zmutowane receptory FIBCD1 u pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi

Starsi autorzy Christopher Vail (LBI-RUD/CeMM) i Astrid Hagelkruys (IMBA) wykorzystali modele muchowe i knockdown, a także serię eksperymentów in-silikonowych i in vitro, aby wykazać, że FIBCD1 jest rzeczywiście receptorem dla składników ECM w mózg. Ich prace potwierdziły, że brak FIBCD1 może prowadzić do zaburzeń układu nerwowego wpływających na zachowanie i dysfunkcję komórkową w modelach zwierzęcych. Fell i Hagelkruys wyjaśnili: „To pozwoliło nam stwierdzić, że szkodliwe warianty w FIBCD1 mogą również powodować zaburzenia neurologiczne u ludzi”. Ten wniosek potwierdzają również dane z dwóch młodzi pacjenci z objawami neurorozwojowymi, jeden ze Stanów Zjednoczonych, a drugi z Chin, a diagnozy obu nie można postawić przed scharakteryzowaniem ekspresji i funkcji FIBCD1 w neuronach mózgu. Obaj pacjenci mają różne wyniszczające objawy, które dotyczą głównie ośrodkowego układu nerwowego, w tym zaburzenia ze spektrum autyzmu i Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), opóźnienia rozwojowe, zaburzenia językowe i nieprawidłowości strukturalne w mózgu. U obu pacjentów zidentyfikowano mutację lub wariant w FIBCD1, ustanawiając w ten sposób ważny kamień milowy w diagnostyce.

Związek między FIBCD1 a mózgiem rodzi wiele nowych pytań

„Byliśmy już w stanie zaobserwować na modelach zwierzęcych, że inaktywacja FIBCD1 prowadzi do masywnej dysfunkcji neurologicznej” – wyjaśnia Vanga-Nagy. „U pacjentów dotkniętych chorobą ustaliliśmy, że w obu przypadkach zidentyfikowane warianty FIBCD1 nie działają – związek z cukrami nie działa. Ustaliliśmy więc, że może to być potencjalny mechanizm patologiczny leżący u podstaw tego w choroba pacjentów. „Pomimo tego, objawy dwóch pacjentów były znacząco różne: podczas gdy jeden pacjent miał nieprawidłowości strukturalne w mózgu, drugi nie”. O FIBCD1 w ośrodkowym układzie nerwowym człowieka i tym, co może uwolnić, jeśli zmutuje, potrzebna jest znacznie większa grupa badawcza”.

Szeroka współpraca w zakresie badań rzadkich chorób

Badanie stanowi ogromny naukowy kamień milowy na kilka sposobów: z jednej strony identyfikacja i charakterystyka FIBCD1 w mózg Wniósł istotny wkład w nasze zrozumienie ECM. Z drugiej strony reprezentuje znaczący poziom współpracy potrzebny do badania rzadkich chorób: łącznie 29 ekspertów z 24 instytucji w siedmiu krajach współpracowało, aby zidentyfikować nowy gen, FIBCD1, który najprawdopodobniej odpowiada za objawy neurorozwojowe. U dwóch niespokrewnionych pacjentów z różnych krajów. „Prognozy pacjentów z rzadkimi chorobami mają ogromne znaczenie nie tylko dla samych osób dotkniętych chorobą. Przyczyniają się również w sposób kluczowy do lepszego zrozumienia połączeń molekularnych w naszych ciałach, funkcji naszych genów, a tym samym do opracowania lepszych metod leczenia na wiele najczęstszych chorób” – mówi Nagy.

Dostarczone przez Instytut Biotechnologii Molekularnej (IMBA)