Projektowanie syntetycznych receptorów do precyzyjnej kontroli komórek

Bioczujniki to sztuczne zespoły molekularne przeznaczone do wykrywania obecności docelowych substancji chemicznych, a nawet biomolekuł. Tym samym bioczujniki stały się ważne w diagnostyce i syntetycznej biologii komórki. Jednak typowe metody konstruowania bioczujników koncentrują się na optymalizacji interakcji między stabilnymi powierzchniami wiążącymi, a obecne projekty bioczujników mogą rozpoznawać strukturalnie dobrze zdefiniowane cząsteczki, które mogą być zbyt sztywne dla „prawdziwej” biologii.

„Opracowaliśmy nowe podejście obliczeniowe do modelowania wiązania ligandu białkowo-peptydowego i zastosowaliśmy je do inżynierii receptorów chemotaksji na powierzchni komórki, które przeprogramowują migrację komórek” – mówi Patrick Barth, profesor w EPFL. „Wierzymy, że nasza praca może w dużym stopniu wpłynąć na projektowanie aplikacji wiążących białka i inżynierię komórkową”.

Nowe biosensory opracowane przez grupę Bartha mogą wykrywać elastyczne związki i wyzwalać złożone reakcje komórkowe, otwierając nowe możliwości zastosowań biosensorów. Naukowcy stworzyli ramy obliczeniowe, system komputerowy do projektowania kompleksów białkowych, które mogą dynamicznie zmieniać swój kształt i funkcję — w przeciwieństwie do tradycyjnych podejść statycznych. Ramy mogłyby przyjrzeć się wcześniej niezbadanym sekwencjom białek, aby znaleźć nowe sposoby aktywacji zespołów białek, nawet w sposób inny niż ich normalna funkcja.

Naukowcy wykorzystali swoją nową metodę do stworzenia sztucznych receptorów, które mogą wykrywać i reagować na wiele naturalnych lub zmodyfikowanych sygnałów molekularnych, zapewniając idealne wyczuwanie elastycznych wiązań i silne kontrastowe odpowiedzi sygnalizacyjne, termin ten odnosi się do zmian w aktywności białka, gdy cząsteczka wiąże się z inne miejsce na białku powodujące zmianę Kształt białka i jego aktywność w innym miejscu. Wyniki zostały opublikowane w czasopiśmie Komunikacja natury.

Zaprojektowane receptory działają poprzez interakcję z elastycznymi połączeniami za pośrednictwem allosterycznych siłowników, podobnie jak naturalne receptory, ale poprawiają i zmieniają sposób przesyłania sygnałów, na przykład dzwoniąc pod ten sam numer z innego telefonu komórkowego z lepszą obsługą. W szczególności wydaje się, że siłowniki kierują sygnały przez ten sam zestaw „osi transmisyjnych”, co naturalne, ale znacznie poprawiają transmisję sygnału dzięki optymalnie ponownie połączonym sprzężeniom dynamicznym.

Badania pokazują, że połączenie elastycznej warstwy czujnikowej i solidnej warstwy transdukcji sygnału może być wspólną cechą receptorów sprzężonych z białkami (GPCR), rodziny niezwykle ważnych receptorów w komórce, powiązanych z prawie każdym ważnym aspektem jej życia i funkcja.

„Byliśmy w stanie wykorzystać nasz projekt bioczujnika do napędzania migracji komórek w limfocytach, które migrują wydajniej w kierunku chemokin, gdy są wyposażone w dostosowane biosensory” – mówi Rob Jefferson, pierwszy autor badania. „Chemokiny działają jak chemiczne latarnie rekrutujące komórki odpornościowe w organizmie, proces nieoptymalny w niektórych chorobach, który można ulepszyć za pomocą naszych bioczujników”.

Nowa metoda projektowania syntetycznych receptorów może być przydatna w różnych kontekstach terapeutycznych. Na przykład zmodyfikowane limfocyty cytotoksyczne o zwiększonej chemotaksji w kierunku miejsc nowotworowych mogą być przydatne w leczeniu raka. Projektowanie receptorów, które mogą wykrywać określone sygnały i reagować na nie, stanowi obiecujące nowe narzędzie syntetycznej biologii komórki, prowadzące do bardziej precyzyjnej kontroli procesów komórkowych w szerokim zakresie zastosowań terapeutycznych.