Naukowcy ze Stanford identyfikują „odcisk palca” genu starzenia się mózgu

Niedawne badania na myszach wykazały, że wraz ze starzeniem się zwierząt najbardziej znaczące zmiany zachodzą w istocie białej, tkance odpowiedzialnej za przekazywanie wiadomości w mózgu.

Wielu z nas po osiągnięciu wieku średniego zauważa spadek pamięci i zdolności poznawczych. Jednak dokładne zmiany molekularne w mózgu odpowiedzialne za to nie są w pełni zrozumiałe dla naukowców.

Jednak niedawne badanie na myszach wykazało, że najbardziej znaczące zmiany zachodzą w istocie białej mózgu, rodzaju tkanki układu nerwowego, która jest integralną częścią przekazywania sygnałów przez mózg. W badaniu zbadano również dwie metody leczenia – ograniczenie kalorii i zastrzyki osocze Od młodych myszy – wpływając na pewne obszary mózgu, osocze wydaje się spowalniać spadek związany z wiekiem.

Odkrycia dostarczają wglądu w spadek funkcji poznawczych w normalnym starzeniu, a także w sposób, w jaki starzenie się przyczynia się do chorób neurodegeneracyjnych, takich jak: choroba Alzheimera Choroba Parkinsona i stwardnienie rozsiane.

W wielu chorobach neurodegeneracyjnych pewne obszary mózgu są bardziej podatne na uszkodzenia, ale naukowcy nie wiedzą dokładnie, dlaczego.

„Postrzegałem to badanie jako sposób na wyjaśnienie tej nieco zagadkowej regionalnej słabości” – powiedział dr Tony Weiss-Coray, profesor neurologii i neuronauki, który kierował badaniem, w którym badano ekspresję genów w różnych obszarach mózgu myszy. jak dojrzejesz.

Wyss-Coray, DH Chen II profesor medycyny Stanforda i dyrektor Phila i Penny Knight Brain Plasticity Initiative w Wu Tsai Neuroscience Institute w Stanford, jest głównym autorem artykułu opisującego badania. Oliver Hahn, wcześniej adiunkt w laboratorium Wyss-Coray, a obecnie główny badacz w Calico Life Sciences, jest głównym autorem artykułu. Artykuł ukazał się niedawno w czasopiśmie komórka.

Różne geny znajdują się w różnych regionach

Zespół badawczy pobrał próbki z 15 regionów każdej półkuli mózgu od 59 samic i samców myszy w wieku od 3 do 27 miesięcy. Zidentyfikowali i uszeregowali najlepsze geny wyrażane przez komórki w każdym regionie mózgu. Zidentyfikowali 82 geny, które często występują i różnią się stężeniem w 10 lub więcej regionach.

Zespół wykorzystał te geny do opracowania wspólnego wskaźnika starzenia, oceniając, jak aktywność genów w różnych obszarach mózgu zmienia się wraz z wiekiem.

Naukowcy odkryli, że istota biała, która znajduje się głęboko w mózgu i zawiera włókna nerwowe chronione przez białą mielinę, wykazała najwcześniejsze i najbardziej wyraźne zmiany w ekspresji genów u 12- i 18-miesięcznych myszy. Według Wyss-Coray, te szczury są mniej więcej tak stare, w szczurzych latach, jak osoba po pięćdziesiątce.

„Nie możemy definitywnie powiedzieć, jak ekspresja genów w istocie białej wpływa na pamięć i funkcje poznawcze. Będzie to wymagało dalszych manipulacji genetycznych i prac neurobiologicznych” – powiedział Weiss-Coray. „Wiemy jednak, że istota biała to okablowanie łączące różne regiony mózgu” razem. ”

Wcześniejsze prace wykazały, że starzenie się zakłóca wzorzec stabilnej ekspresji genów w mózgu, włączając geny regulujące stan zapalny i odpowiedź immunologiczną oraz wyłączając geny odpowiedzialne za syntezę białek i kolagenu. Zapalenie i odpowiedź immunologiczna wpływają na integralność osłonki mielinowej, która jest warstwą izolującą wokół nerwów odpowiedzialną za przekazywanie sygnałów przez mózg.

„Istota biała była nieco zaniedbanym obszarem w badaniach nad starzeniem, które zwykle koncentrują się na obszarach gęstych neuronów, takich jak kora mózgowa lub hipokamp” – powiedział Hahn. „Fakt, że istota biała pojawia się w naszych danych jako region o szczególnej podatności na starzenie się, otwiera nowe i interesujące hipotezy”.

Testy interwencyjne

Interwencje mające na celu spowolnienie mutacji genetycznej, która prowadzi do pogorszenia stanu w określonych obszarach mózgu, mogą być przydatne w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, a także ogólnego pogorszenia stanu związanego ze starzeniem.

Podczas badania zespół zbadał dwie interwencje – ograniczenie kalorii i zastrzyki z osocza młodych myszy – aby ocenić, czy chronią one przed regionalnymi zmianami w ekspresji genów. Każda interwencja rozpoczynała się, gdy myszy miały 19 miesięcy i trwała cztery tygodnie.

Naukowcy odkryli, że interwencja dietetyczna uruchomiła geny związane z rytmami okołodobowymi, podczas gdy interwencja w osocze włączyła geny zaangażowane w różnicowanie komórek macierzystych i dojrzewanie neuronów, co doprowadziło do selektywnego odwrócenia związanej z wiekiem ekspresji genów.

„Wydaje się, że interwencje działają na bardzo różne obszary mózgu i [induce] „Uderzająco różne efekty” – powiedział Hahn. „Sugeruje to, że istnieje wiele regionów i ścieżek w mózgu, które mogą potencjalnie poprawić wydajność poznawczą w starszym wieku”.

Zespół zbadał również związane z wiekiem zmiany w genach związanych z trzema chorobami neurodegeneracyjnymi – chorobą Alzheimera, chorobą Parkinsona i stwardnieniem rozsianym – które zazwyczaj wpływają na określone obszary mózgu. Rozkład ekspresji każdego genu zmieniał się u starszych zwierząt i występował w obszarach mózgu, które zwykle nie są związane z konkretnym przypadkiem neurodegeneracji. To odkrycie może zapewnić wgląd w ogromną liczbę pacjentów cierpiących na choroby neurodegeneracyjne bez ustalonego powiązania genetycznego.

Badanie może również zapewnić nowe możliwości zbadania terapii i interwencji z wykorzystaniem danych dotyczących ekspresji genów, aby skupić się na populacjach komórek podatnych na starzenie. Przyszłe badania mogą zbadać, w jaki sposób ekspresja genów prowadzi do zmian funkcjonalnych w aktywności i strukturze neuronów. Wyss-Coray i jego koledzy z Knight for Brain Resilience Initiative zamierzają rozszerzyć tę pracę, budując podobne atlasy genetyczne starzenia się ludzkiego mózgu.

„Indywidualne zmiany genetyczne obserwowane u myszy mogą nie przekładać się bezpośrednio na ludzi” – powiedział Wyss-Coray. „Ale uważamy, że podatność istoty białej na starzenie się może równie dobrze”.

Odniesienie: „Atlas mózgu starzejącej się myszy ujawnia istotę białą jako słabe ogniska” Oliver Hahn, Olden J. Foltz, Mikaya Atkins, Blaine Kedir, Patricia Moran-Losada, Ian H. Goldner, Kristi Monson, Fabian Kern, Robert Palovics, Nanan Lu, Hui Zhang, Ashent Kohr, Jacob Hull, John R Huguenard, Sebastien Groenke, Benoit Lehallier, Linda Partridge, Andreas Keller i Tony Wyss-Coray 16 sierpnia 2023 r. Dostępne tutaj. komórka.
DOI: 10.1016/j.cell.2023.07.027

badacze w Uniwersytet w Nowym Jorku Langone Health, Saarland University, Helmholtz Center for Infection Research, Max Planck Institute for the Biology of Aging, Alkahest i University College London przyczyniły się do badania.

Badanie to otrzymało dofinansowanie z Phil and Penny Knight Brain Plasticity Initiative, European Research Council, Max Planck Society, Schaller-Nikolich Foundation, Wu Tsai Institute of Neuroscience i Bertarelli Foundation, Simons Foundation, Alzheimer’s Cure Fund, oraz Narodowy Instytut Starzenia się. droga Mleczna Research Foundation, Inicjatywa Allena Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotycząca zdrowia mózgu i upośledzenia funkcji poznawczych oraz Fundacja Michaela J. Foxa na rzecz badań nad chorobą Parkinsona.