Mikroautofagia ma kluczowe znaczenie w zapobieganiu starzeniu się

Osaka, Japonia – Starzeć się czy nie starzeć! Jak starzenie się wpływa na organizmy na poziomie komórkowym? Jakie mechanizmy pomagają komórkom przetrwać uszkodzenia spowodowane przez siebie lub zewnętrzne? Wiadomo, że lizosomy – kluczowe struktury komórkowe – są niezbędne do trawienia uszkodzonych składników komórkowych i patogenów oraz utrzymywania stabilności komórek i tkanek. Ale czy można to również naprawić, a jeśli tak, to w jaki sposób?

W badaniu opublikowanym w tym miesiącu w EMBO Reports naukowcy z Uniwersytetu w Osace i Uniwersytetu Medycznego Nara wykazali, że uszkodzone lizosomy są naprawiane za pomocą mechanizmu zwanego „mikroautofagią” i zidentyfikowali dwa kluczowe regulatory tego procesu.

Mikroautofagia jest jednym z trzech głównych typów autofagii u większości organizmów wyższych. Jest to regulowany proces, podczas którego demontowane są komponenty komórkowe, które przestały działać lub nie są już potrzebne. Chociaż przypuszcza się, że uczestniczy w mechanizmach obronnych zwanych zbiorczo reakcjami na uszkodzenia lizosomalne, szczegóły są wciąż nieznane.

Lizosomy są często uszkadzane, a dysfunkcja lizosomów wiąże się z przyspieszonym starzeniem i skróceniem życia. W tym badaniu naukowcy próbowali zrozumieć mechanizmy naprawy. Aby zidentyfikować nowy regulator odpowiedzi na uszkodzenie lizosomów, skupili się na szlaku sygnalizacyjnym zwanym szlakiem Hippo, który kontroluje wiele procesów, takich jak wzrost komórek. Powalili poszczególne składniki szlaku Hippo do komórek ludzkich, a następnie obserwowali, czy komórki są w stanie odpowiedzieć na uszkodzenia spowodowane przez lizosomy. Test ten ujawnił, że białko zwane kinazą serynowo-treoninową 38 (STK38) jest niezbędne do odpowiedzi na uszkodzenie lizosomów.

Następnie odkryli, że STK38 współpracuje z kompleksem białkowym zwanym endosomalnym kompleksem sortującym wymaganym do transportu (ESCRT), o którym już wiadomo, że jest powiązany z naprawą lizosomów. STK38 rekrutuje białko wakuolarne sortujące białko 4 (VPS4) do uszkodzonych lizosomów, które jest kluczowe znaczenie ma rozmontowanie maszynerii ESCRT na koniec procesu naprawy” – wyjaśnia główna autorka badania Monami Ogura. Odkryli również, że w naprawie błony lizosomalnej za pomocą maszyn ESCRT pośredniczy mikroautofagia.

Ustalili również, że w tym procesie wymagana jest niekonwencjonalna lipidacja podzbioru cząsteczek białka 8 związanego z autofagią (ATG8) – głównych białek autofagii – znanych jako białka związane z receptorem kwasu gamma-aminomasłowego (GABARAP). Lipidyfikacja, proces modyfikowania ATG8 poprzez rozszerzenia lipidowe, jest głównym procesem zaangażowanym w autofagię. W niekanonicznej lipidacji ATG8 są lipidowane do endosomów jednobłonowych, a nie fagoforu z podwójną błoną obserwowanego w lipidacji kanonicznej.

Naukowcy wykazali, że GABARAPy są niezbędne na pierwszym etapie procesu naprawy lizosomów. „Wykazaliśmy, że niekanoniczna lipidacja ATG8 ma kluczowe znaczenie dla początkowej rekrutacji maszyn ESCRT do uszkodzonych lizosomów i ich późniejszej naprawy” – wyjaśnia starszy autor Shuhei Nakamura.

Zespół wykazał, że wyczerpanie regulatorów mikroautofagii spowodowało zwiększenie liczby starzejących się komórek i skrócenie długości życia u C. elegans. Zarówno STK38, jak i GABARAP pełnią również ewolucyjnie konserwatywne role, co sugeruje znaczenie tego szlaku w utrzymaniu integralności lizosomów, zdrowych funkcji komórkowych oraz zapobieganiu starzeniu się komórek i starzenia się organizmu. Szczegółowa wiedza uzyskana dzięki temu badaniu toruje drogę do zdrowego starzenia się i ma ogromną wartość terapeutyczną w leczeniu chorób związanych z wiekiem.